University of Belgrade

Institute for
Multidisciplinary Research

Podaci o projektu

Molekularni mehanizmi redoks signalinga u homeostazi, adaptaciji i patologiji

Back
Oznaka projekta OI173014
Naziv projekta Molekularni mehanizmi redoks signalinga u homeostazi, adaptaciji i patologiji

Rukovodilac projekta Dr Duško Blagojević, naučni savetnik, Institut za biološka istraživanja \\\"Siniša Stanković\\\", Univerzitet u Beogradu
Status IMSI Učestvuje

Finansiranje Ministarstvo prosvete, nauke i tehnološkog razvoja Republike Srbije


Kategorija projekta Osnovna istraživanja (OI)

 

OPIS PROJEKTA

Najnoviji podaci pokazuju da su se evolutivno razvili različiti, nedovoljno istraženi mehanizmi kojima reaktivne vrste kiseonika (Eng: reactive oxygen species - ROS) osim izazivanja oksidativnih oštećenja ćelija deluju i kao oksidaciono/redukcioni prekidači u procesima redoks signalinga pri održavanju homeosteze. Količina ROS je određena balansom stope stvaranje i aktivnošću antioksidativnog sistema (Eng: antioxidant system - ADS). Kada produkcija ROS prevaziđe kapacitet ADS dolazi do oksidativnog stresa i nastajanja oksidacionih oštećenja. ADS je u dinamičkoj interakciji sa metaboličkim putevima regulacije homeostaze i predstavlja deo regulatornih mehanizama, koji nisu dovoljno upoznati. Koordinirano održavanje redoks stanja je jedan od zahteva u održavanju homeostaze, naročito kod procesa sa preciznom kaskadom signalnih regulatornih puteva u ostvarivanju funkcije kao npr. transmiterska aktivnost, osetljivost receptora i kontraktilnost na nivou organa, a na nivou organizma razviće i adaptacija.

Istraživanja na ovom projektu bi se vršila na standardizovanim model sistemima korišćenim od istraživača ovog projekta (insekti, izolovani organi, krv ljudi). Upotrebom biohemijskih, molekularno-bioloških i farmakoloških tehnika identifikovale bi se dominantne ROS, odredio ADS status i procenio njihov uticaj na ekspresiju gena vezanih za procese metaboličke adaptacije, efekat na ćelijske receptore i funkcije organizma. Metaboličke adaptacije insekata su povezane sa formama mirovanje i deo su životnih ciklusa. Ove forme mirovanja su dobro opisane, ali egzaktne kaskade ćelijskih događaja i mehanizmi ostvarivanja nisu poznati. Biosintetski put glicerola, povezan sa otpornošću na hladnoću kukuruznog plamenca Ostrinia nubilalis i trehadoze kod arktičke kolembole Megaphorura arctica, ranije Onichiurus arcticus, koja preživljava u skoro dehidriranom stanju, bi na ovom projektu proučavali u kontekstu odnosa aktivnosti ADS, vrsta ROS i redoks regulacije procesa koji omogućavaju preživljavanje u nepovoljnim uslovima. Studije genoma Megaphorura arctica identifikovale su gene odgovorne za ove ćelijske procese, a ključne za krioprotektivnu dehidrataciju ove vrste. Neki geni su za komponente ADS i u ovom projektu bi se ispitala uloga ADS enzima i njihov odgovor u prevenciji nastajanja oksidativnih oštećenja ćelija i u održavanjeu unutarćelijskog redoks stanja važnog za metaboolička podešavanje tokom dehidratacije i sinteze trehaloze. Ove studije će dati novi uvid u redoks mehanizme razvojne metaboličke adaptivne strategije na molekulskom nivou.

ROS i ADS određuju i funkcionalnu aktivnost molekula njihovim redoks modifikacijama aktivnosti. Taj deo redoks regulacije homeostaze na nivou receptora proučavao bi se u eksperimentima sa izolovanim organima. Utvrdila bi se uloga ROS u procesima kontrakcije i relaksacije u cilju boljeg razumevanje redoks regulacije kontraktilne aktivnosti glatkih mišića. Pokazano je da voltažno regulisani kalijumovi kanali mogu predstavljati glavne receptore u N2O2 indukovanoj relaksaciji. Postavlja se pitanje kakvi su efekti redukcionih agenasa. Ovi podaci su važni za razumevanje različitih patoloških stanja. To može dovesti i do novih pristupa tretmanu disfunkcionalne kontrakcije stimulacijom enzimskih i ne-enzimskih antioksidacionih puteva preko kojih ROS deluju. S tim u vezi ispitaće se redoks procesi i interakcije uterusa sa placentom i plodom kod različitih tipova patoloških trudnoća povezanih sa disbalansom produkcije ROS. Dosta podataka ukazuje da je u osnovi raznih patoloških stanja oksidacioni stres kao posledica narušene redoks homeostaze. Postoje podaci da su mehanizmi vezani za povećanje produkcije ROS i/ili smanjenje ADS prisutni kod obolelih od šizofrenije i da oksidacioni stres ima ulogu u etiopatogenezi šizofrenije. Kompleksan mehanizam, nedovoljno istražen, uključuje izmenjenu aktivnost ADS enzima. S obzirom na složenu interakciju pojedinih ROS sa receptorima, učešće u redoks signalingu i savremene terapeutske pristupe lečenju pacijanata obolelih od šizofrenije, u okviru predloženog projekta analizirala bi se interakcija antipsihotika sa metabolizmom lipida i ADS enzimima. Efekti delovanja novih antipsihotika i putevi preko kojih deluju na redoks status bi se utvrdili in vitro radom na izolovanim organizmima kao model sistemu. Podaci ukazuju da je i kod pacijenata sa različitim vrstama tumora mozga prisutan oksidativni stres koji ima odraz i u cirkulaciji. Ispitivanja bi obuhvatila utvrđivanje promena u aktivnosti ADS enizma u tumorskom tkivu i u krvi obolelih i zdravih osoba i identifikovala dominantna ROS vrsta koja ih izaziva. Na osnovu vrednosti aktivnosti ADS enizima i korelacione analize funkcije sistema biće moguće odrediti ključnu vrstu u propagaciji oksidativnog stresa kod ovih bolesnika.

Takođe, etiopatogeneza malignog pleuradnog mezotedioma (MPM) je značajno povezana sa izlaganjem azbestnim vlaknima i ugljeničnim nano-vlaknima iz okruženja. Stvaranje ROS pod dejstvom ovih vlakana indukuje oštećenje DNA i hromozoma usled oksidacionog stresa nakon fagocitoze. U tom cilju, ispitivala bi se ravnoteža oksidacionih-antioksidacionih puteva i uticaja poremećaja ove ravnoteže na ADS kapacitet ćelija o čemu naša istraživanja treba da daju nove podatke.


TRAJANJE PROJEKTA

 

Od: 20.01.2001.   Do: 20.12.2031.

 

PARTNERI

 

►Institut za biološka istraživanja "Siniša Stanković", Univerzitet u Beogradu

►Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu

►Prirodno-matematički fakultet, Univerzitet u Novom Sadu

►Biološki fakultet, Univerzitet u Beogradu

 

UČESNICI


RB Učesnik Institucija
1.
Dr Duško Blagojević, naučni savetnikInstitut za biološka istraživanja "Siniša Stanković", Univerzitet u Beogradu
2.
Dr Ivan Spasojević, naučni savetnikIMSI, Univerzitet u Beogradu
3.
i ostali.